Nació en Roma. Es conocida fuera de Italia por su papel en El padrino (1972), donde interpretó a Apollonia Vitelli, la esposa de Michael Corleone (Al Pacino). Simonetta Stefanelli tenía solo 17 años de edad cuando interpretó a la primer esposa de Michael Corleone, Apollonia Vitelli, hija de dueño de un bar en la Sicilia rural. No sabía nada de inglés y era relativamente desconocida en ese momento.
También trabajó en más de una docena de películas italianas, en algunas de ellas como protagonista. En Le amiche del cuore (1992) interpretó a Guiliana. En 1974 posó para la revista Playboy.
Stefanelli estuvo casada con el actor y director Michele Placido, con quien trabajó en algunas películas, incluyendo el drama erótico Peccati in famiglia. Tuvieron tres hijos juntos (uno de ellos es la actriz Violante Placido). Se divorciaron en 1994.
En varias ocasiones ha habido bromas de mal gusto acerca de la muerte de Stefanelli, incluyendo una que decía que había muerto de cancer en 2006. En realidad, Stefanelli es dueña de una tienda de moda en Roma llamada Simo Bloom, donde diseña carteras y zapatos
